研究unmasks长期寻找癌症的干细胞起源

2019-04-13 16:51:13 围观 : 109

  研究unmasks长期寻找癌症的干细胞起源

  2011年2月4日

  研究结果揭示了p63的新作用 - 肿瘤抑制基因p53的姐妹基因 - 在癌症和干细胞生物学中。我们皮肤内不同干细胞群的星座有助于它应对正常的磨损。通过不断增殖,干细胞可以让皮肤自我补充,每个细胞大约每月更换一次。但是,这些干细胞类型中的一种或多种的分裂和死亡的正常循环有时会因遗传事故而脱轨。这些事件被认为会导致癌症和其他致命的皮肤癌,这些癌症在美国是最常被诊断出的癌症。由副教授Alea A. Mills博士领导的冷泉港实验室(CSHL)的研究人员现在揭露了一个长期寻找的干细胞来源的癌症,并确定了这些细胞内发生的遗传病变,这些病变会刺激他们恶性肿瘤。她的研究小组发现,一种名为Ras的强大致癌基因的活性增加,加上一种名为ΔNp63α的蛋白过度活跃,刺激皮肤干细胞的数量,从而产生角蛋白15-促进皮肤发育过程中发现的许多角蛋白。这些研究结果于2月4日在线发表在细胞干细胞杂志上。当皮肤或身体其他任何部位的细胞感知到潜在的致癌威胁时,例如像Ras这样的活化致癌基因 - 加速细胞分裂 - 细胞应对踩刹车来触发一个叫做衰老的过程。这是一种肿瘤抑制机制,可以阻止细胞分裂,同时允许细胞保持代谢活跃。 “不幸的是,有许多遗传事件可以绕过衰老并将细胞推向癌症的道路上,”米尔斯说。在衰老细胞中失去一种叫做p53(一种强大的肿瘤抑制因子)的基因就是其中之一。米尔斯的小组长期关注p53的姐妹基因p63,她在博士后期间发现了这一点。正如Mills随后发现的那样,缺乏p63的成年小鼠年龄更快,这与老化相关过程中的基因有关。与其家族中的其他基因一样,p63具有产生不同蛋白质形式或同种型的能力。六种p63同种型中的每一种在不同组织中普遍存在并且执行不同的功能。例如,在皮肤中,TAp63同种型主要存在于称为真皮的内层中,在那里它们防止形成称为肉瘤的癌症。另一方面,ΔNp63α同种型存在于皮肤外层的干细胞 - 表皮 - 皮肤补充所需的细胞增殖必不可少的情况下。近年来ΔNp63α因为已被发现而臭名昭着在某些类型的人类癌症,特别是鳞状细胞癌中存在非常高的水平,但在其他类型的肿瘤中不存在,例如肉瘤。“这种p63同种型一直非常令人困惑,”Mills评论道。“它众所周知,Ras活化驱使细胞衰老,但我们发现它会消灭ΔNp63α的水平。所以我们想知道如果相反,ΔNp63α水平过高会发生什么情况,这种情况类似于人体癌中的诊断。“ΔNp63α消除癌基因诱导的衰老研究”团队在培养的细胞中研究了这个问题,这些细胞是由小鼠皮肤制备并在实验室和活小鼠中繁殖的细胞。当开启Ras致癌基因的培养细胞也产生高水平的ΔNp63α时,细胞克服衰老并开始分裂。将这些细胞从实验室培养皿移植到活体小鼠的皮肤上,引起了强烈的癌症形成。相关故事美国科学家科学家发现了阿尔茨海默氏症中神秘细胞死亡的潜在解释,帕金森病T细胞在体内如何对抗滤泡性淋巴瘤中发挥关键作用抗抑郁药物可以拯救人类研究表明,为了测试ΔNp63α在体内的致癌作用,科学家们通过用一种名为DMBA的致癌化合物涂抹他们的皮肤来诱导活体老鼠的Ras突变。这些小鼠很快发展成乳头状瘤 - 无害,恶变前的病变类似于这些病变中的细胞被分成两个区域:一层增殖的健康细胞;以及Ras突变积累时形成的衰老细胞区域,导致ΔNp63α水平下降。但最终,ΔNp63α的水平。

   在衰老区内的细胞中被加强,从而提供了一种逃避衰老的方法。 eΔNp63α,这些细胞急剧分裂,侵蚀衰老区并将曾经无害的病变转变为恶性癌。尽管衰老细胞中ΔNp63α水平最终增加的原因仍然未知,但研究小组能够阐明ΔNp63α触发的衰老旁路的机制基础。罪魁祸首是一种名为LSH的蛋白质,已知通过控制细胞DNA的包装方式来调节基因活性。“ΔNp63α似乎通过转动松散的LSH来解除细胞衰老的作用,这反过来又决定了这个阶段。对于肿瘤进展,“解释Mills。”我们的实验解释了为什么ΔNp63α和LSH都在人类癌症中以更高水平存在。“ΔNp63α保持角蛋白15阳性干细胞群”其致癌潜力的线索是当在激活的Ras的背景下开启ΔNp63α时,细胞呈现“茎样”特征,这特别有趣,因为当衰老被其他方式如p53消耗所绕过时不会发生这种情况,“根据Bill的说法Keyes博士,Mills实验室的前博士后,是该项工作的第一作者,现在在巴塞罗那的基因组调控中心拥有自己的研究小组。使用来自细胞的细胞连接经过改造使其不同的皮肤干细胞群标记有不同荧光颜色的活小鼠的皮肤,Keyes发现活化的Ras和ΔNp63α的组合表达触发了产生角蛋白15蛋白的干细胞群的异常增殖,而不是影响其他干细胞群。“净效应是在更长的时间内维持这种上皮干细胞群,”米尔斯说。 “这表明当高水平存在时,ΔNp63α使这些细胞具有干细胞样特征,从而使它们有时间转化为癌细胞。”ΔNp63α已被用作临床中用于区分癌症的病理标记物。亚型。 “这项研究为我们所知道的p63在干细胞功能中的作用及其在癌症中的各种同种型的贡献增添了新的内容,”米尔斯说。“它还为干细胞在干细胞中的作用增添了新的见解。癌症通过显示当更成熟的祖细胞或定型细胞积累使其更像干细胞的遗传病变时,它们往往会促进癌症。“来源:冷泉港实验室