研究人员发现拉丁美洲患者的2型糖尿病的遗传风

2019-04-13 13:52:08 围观 : 101

  研究人员发现拉丁美洲患者的2型糖尿病的遗传风险因素很强

  2014年6月11日

  布罗德研究所的研究人员和合作者利用全外显子组测序研究了4,000名拉丁美洲人;揭示可能指导治疗的强效作用的基因变异

  在迄今为止发表的同类研究中,墨西哥和美国的一个国际研究团队发现了一种主要影响拉丁美洲患者的2型糖尿病的强遗传风险因素,但在其他地方很少见。该工作进一步表征了一种名为HNF1A的基因,该基因负责一种罕见的遗传性糖尿病形式,广泛可用且廉价的一类药物非常有效。该发现为拉丁美洲人群中2型糖尿病的群体遗传学提供了重要的新线索,并提出了基于患者基因组成的定制治疗的可能性。该研究发表在6月11日的“美国医学会杂志”(JAMA)上。

  “我们已经确定了大约2%的患有2型糖尿病的墨西哥人存在的遗传风险因素,其影响很大 - 将患病风险提高5倍,”相应的作者,Jose Florez,Broad研究所的副会员,哈佛医学院的医学副教授,以及麻省总医院糖尿病科和人类基因研究中心的助理医师。 “这是一个引人注目的发现,它真正强调了遗传方法的力量。”

  尽管2型糖尿病是全球主要的公共卫生问题,但拉丁美洲国家的负担却过重。例如,在墨西哥,估计该疾病影响超过14%的成年人,这大约是欧洲人或美国白人的两倍。许多因素被认为会推动这种增加的流行,包括环境和遗传影响。

  已经进行了几项大规模的基因组研究,以确定导致2型糖尿病的遗传风险因素。迄今为止,已有超过70个基因组区域与该疾病有关。然而,这些研究中的大部分都集中在欧洲人群上,使得该疾病的基因组景观中有相当大一部分尚未开发。

  成立了一个名为SIGMA 2型糖尿病联盟的国际研究团队,以调查墨西哥人和其他拉丁美洲人群中2型糖尿病的遗传学。在目前的研究中,该团队利用全外显子组测序,这是一种解码蛋白质编码基因中遗传信息的方法 - 基因组相对较小的部分称为“外显子组”。全外显子组测序有可能揭示遗传密码中甚至罕见的变异,这些变异通常不被其他方法捕获,但更可能影响蛋白质功能。

  这项工作是美洲基因组医学苗木计划(SIGMA)的一部分,该计划是由卡洛斯斯利姆基金会通过Carlos Slim健康研究所资助的美国 - 墨西哥联合项目。 SIGMA专注于与墨西哥和拉丁美洲公共卫生特别相关的几种主要疾病,包括2型糖尿病和癌症。

  对于JAMA研究,研究人员分析了来自近4,000名参与者的样本,这些参与者都是2型糖尿病患者和健康对照者,他们是墨西哥人或其他拉丁美洲血统。他们的最高结果确定了两个基因:SLC16A11,该团队此前发现与2型糖尿病风险增加有关(去年年底在Nature杂志上发表的研究结果)和HNF1A。

  研究人员在HNF1A基因中发现了一种突变,该突变存在于大约2%的2型糖尿病患者中,但只有健康成人的十分之一,并且患病风险增加了4到5倍。 。该基因的这种变体先前尚未与2型糖尿病的常见形式相关,并且最常见于拉丁美洲人群或具有美洲原住民血统的其他人群中。

  相关故事第四基因与西班牙裔儿童ALL风险较高相关的遗传变异研究发现非洲血统群体中与哮喘相关的新遗传线索新的小鼠模型复制了I型糖尿病的发展和进展。虽然该变异的作用是新的,但HNF1A基因本身很好了解。当其功能完全禁用时,一种罕见的遗传形式的糖尿病称为MODY。 MODY或成熟发作年轻人的糖尿病通常比2型糖尿病更早出现,通常在二十五岁左右,甚至在没有预先存在的肥胖症的情况下发生。

  相反,在当前研究中鉴定的称为p.E508K的HNF1A突变被认为不如那些负责MODY的那些严重,留下一些残留的基因功能完整。患有这种较温和形式的2型糖尿病患者在发病年龄和体重方面与其他2型糖尿病患者通常无法区分。

  这些研究结果虽然揭示了2型糖尿病群体遗传学的新亮点,却提出了一些关于潜在治疗的重要问题 - 即,优先用于MODY患者的药物是否也适用于携带p.E508K的2型糖尿病患者变种。源自HNF1A突变的MODY通常用一种称为磺酰脲类的药物成功治疗,因为MODY患者对该药物的敏感性高于二甲双胍,二甲双胍通常是常见的2型糖尿病患者。

  “这是一项杰出的发现 - 有助于解释拉丁美洲人群中2型糖尿病的流行率”, Teresa Tusie-Luna是墨西哥国立大学生物医学研究所和墨西哥国立大学生物医学研究所的首席研究员,他是墨西哥国家科学研究所项目负责人。 “但我们必须注意,虽然这一发现与疾病的高风险相关,但我们仍然不知道突变的行为如何,如果有特定的治疗方法,可以安全地应用于临床治疗携带突变。

   我们还需要学习更多东西。“

  这项工作是由一个庞大的多国财团实现的,其中包括:

  这个位于波士顿的团队包括来自Broad Institute,Massachusetts General Hospital和Harvard Medical School的研究人员。它由Florez领导; David Altshuler,Broad研究所的副主任兼首席学术官,以及麻省总医院的哈佛医学院教授;和麦克阿瑟,马萨诸塞州综合医院分析和转化遗传学小组组长,哈佛医学院助理教授和布罗德研究所研究员;该分析由马萨诸塞州综合医院分析和转化遗传部门以及Broad研究所的研究员Karol Estrada领导。

  总部设在墨西哥的团队包括由Teresa Tusi-和Carlos Aguilar领导的Instituto Nacional de Ciencias M-dicas y Nutrici-n Salvador Zubir-n,Instituto de Investigaciones Biom-dicas UNAM的研究人员;由Lorena Orozco领导的Instituto Nacional de Medicina Gen-mica(INMEGEN);以及由Clicerio Gonz-lez-Villalpando领导的墨西哥城糖尿病研究。

  这个位于洛杉矶的团队包括来自南加州大学凯克医学院的研究人员,由Brian Henderson和Christopher Haiman领导。

  挪威的团队包括卑尔根大学和Haukeland大学医院的研究人员,由P-l Nj-lstad领导。

  资料来源:麻省理工学院和哈佛大学