进一步证明环氧合酶(COX)在心脏病风险中的作

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  进一步证明环氧合酶(COX)在心脏病风险中的作用

  2005年1月17日

  在发表于Circulation的两篇文章中,宾夕法尼亚大学医学院的研究人员为环氧合酶(COX)在心脏病风险中的作用提供了进一步的证据。

  其中一项是两项安慰剂对照试验的统计荟萃分析,COX-2抑制剂Bextra在冠状动脉旁路移植术(CABG)手术患者中将心脏病发作和中风的联合发病率提高了三倍。在第二项研究中,研究人员发现COX-1产生的脂肪加速了动脉粥样硬化小鼠动脉的硬化,这可能对心脏病患者的低剂量阿司匹林治疗产生影响。

  六年前,宾夕法尼亚大学转化医学和治疗学研究所所长Garret FitzGerald提出了这样一种可能性,即选择性COX-2抑制剂可能使患者易患心脏病发作和中风的风险增加。该提案最初基于他对塞来昔布(Celebrex)和rofeocoxib(Vioxx)如何在人类志愿者中工作的研究。

  Merck赞助的APPROVe对Vioxx的研究证实了这种风险的第一个明确证据,导致该药物于2004年9月停药。证据涉及该类别的第二名成员,Valdecoxib(Bextra)由FitzGerald在一次演讲中提出。美国心脏协会(AHA)于2004年11月。这项工作 - 由Wake Forrest大学的Curt Furberg以及华盛顿大学和FitzGerald的Bruce Psaty领导的合作 - 于1月17日在线发行,并于1月25日出版。日记。

  在第一项研究中,研究人员使用一种称为荟萃分析的传统统计学方法,将两项试验的结果结合起来,以获得比单独使用任何一项试验更可能估计心脏病发作和中风的风险。他们的分析表明,在CABG患者的研究人群中,COX-2抑制剂Bextra将心脏病发作和中风的联合发病率提高了三倍。

  

  在接受冠状动脉旁路移植手术的患者中进行了Bextra和帕瑞考昔(Dynastat)的两项安慰剂对照试验。这些研究由辉瑞公司赞助。在这两种情况下,静脉注射Dynastat,在体内分钟内转化为Bextra,在口服Bextra之前给予。第一次涉及约400名患者,并且给药持续14天。尽管明确证明Dynastat / Bextra组合与安慰剂相比疼痛得到缓解,但明显的心血管信号引起了人们的关注,并且FDA没有批准Dynastat。进行了第二项更大规模的研究,其中Bextra的剂量减少,给药期也减少至10天。该研究的数据现已纳入FDA网站(www.fda.gov)的Bextra修订药物标签中。

  该结果与FitzGerald在1999年提出的原始机制一致,即COX-2抑制剂可能对患有心脏病风险的人有问题。 COX-2是脂肪 - 前列环素或PGI2的主要来源 - 它可以保护心脏免受激活凝血系统,硬化动脉和提高血压的因素。 “尽管临床试验是一种粗略的检测系统,用于罕见的副作用,例如coxibs的心血管风险,但我们预测,在激活的凝血系统患者中,可以更快地检测到信号,而在较小的研究中,”FitzGerald说。 “众所周知,冠状动脉旁路移植手术患者也是如此。” Bextra尚未进行足够大小和持续时间的研究来检测关节炎患者心血管事件的预期发生率。

  相关故事心脏病发作更可能是致命的,而且发病率正在上升强大的社会支持可能会降低绝经后妇女的心血管疾病风险研究提供了高龄对评估,缺血性心脏病管理的影响而FitzGerald强调心血管信号的出现伴随着第二次COX -2抑制因素使得国家癌症研究所于2004年12月对塞来昔布(Celebrex)的安慰剂对照试验的早期停止(由于心脏病发作和中风发生率过高)引发了风险“引人注目”的阶级效应。似乎把事情置于争议之中。

  菲茨杰拉德集团的相关论文也出现在同一期“循环”杂志上。 FitzGerald实验室博士后研究员,宾夕法尼亚大学和Wistar研究所的同事Karine Egan博士研究了遗传上容易发生动脉硬化(动脉粥样硬化)的小鼠,并发现另一种脂肪 - 血栓素或TxA2,这次是由COX-1产生的 - 加速动脉粥样硬化。实际上,他们发现一种阻断TxA2的药物在其早期阶段减缓了这一过程,尽管一旦动脉粥样硬化确立,它似乎无效。 “这是特别令人感兴趣的,因为低剂量阿司匹林通过阻止称为血小板的血细胞中TxA2的COX-1形成来预防心脏病发作和中风,”FitzGerald说。 “它的作用或TxA2阻断剂对动脉硬化的影响从未在人类中得到很好的研究。”

  Egan及其同事未能发现动脉粥样硬化易感小鼠中COX-2抑制的益处,但他们认为潜在的益处可能被药物的作用所掩盖。虽然血小板COX-1是TxA2的主要来源,但这种脂肪也可以由称为巨噬细胞的细胞中的COX-2形成,其侵入硬化血管壁。鉴于他们在TxA2阻滞剂中所看到的,FitzGerald的研究小组认为他们可能需要添加TxA2阻滞剂才能看到COX-2抑制剂的抗炎作用。

  添加COX-2抑制剂不仅未能增加TxA2阻滞剂的有益效果,而且还引起动脉粥样硬化斑块构成的令人不安的变化。 “我们感到惊讶,”伊根说。 “添加COX-2抑制剂会导致变化,如果它们发生在人体内,会导致斑块稳定性丧失,使其更容易破裂并激活凝血,导致心脏病发作或中风。”

  菲茨杰拉德说:“我们必须始终谨慎地将小鼠研究结果与人类的临床结果联系起来。” “虽然低剂量阿司匹林通过关闭TxA2起作用,但TxA2阻断剂可能会以微妙但重要的不同方式起作用。但是,只要它模仿低剂量阿司匹林的作用,这些结果会对患者产生令人不安的影响。用阿司匹林和coxib治疗的高心血管风险。“

  菲茨杰拉德补充说:“COX-2抑制剂在患者中明显出现心血管危害,首先研究其保护性质的理由不充分,现在这些来自小鼠的证据将向我表明,风险患者,例如为Celebrex提出的建议,充其量是不明智的。“

  出处:http://www.med.upenn.edu/