计算帕金森模型中的蛋白质和基因连接

2019-04-12 16:09:31 围观 : 93

  计算帕金森模型中的蛋白质和基因连接

  2009年2月22日

  研究人员已经创建了一种算法,该算法可以对现有数据进行网格划分,从而生成更清晰的细胞如何响应刺激的逐步流程图。

  利用这种新方法,怀特黑德研究所和麻省理工学院的科学家们分析了α-突触核蛋白的毒性,以确定可以影响细胞存活的基因和途径。

   脑细胞中α-突触核蛋白的错误折叠拷贝是帕金森病的标志。

  到目前为止,关于基因表达和蛋白质生成的数据尚未得到一致的分析,这使研究人员“了解各种基因和蛋白质如何相互作用以形成细胞对刺激的反应”。这种新方法可以加速各种疾病治疗的发展,包括帕金森病。

  一种分析细胞数据的新方法正在对帕金森氏病的破坏性途径产生新的认识。

  怀特黑德研究所和麻省理工学院(MIT)的科学家们利用这种新的计算技术来分析α-突触核蛋白,这是一种与帕金森病相关的神秘蛋白。

  细胞通过错综复杂的分子相互作用网络不断适应各种刺激,包括环境和突变的变化。了解这些变化对于开发新的疾病治疗方法至关重要。为了破译细胞如何响应各种刺激,全世界的实验室一直在转向生产大量数据的新技术。这些数据通常以两种主要形式存在:遗传筛选数据(从细胞基因组中删除基因的结果和观察细胞中可观察到的特征的结果)和信使RNA细胞水平的信息(mRNA,即蛋白质模板)。

  从历史上看,这两种类型的数据在很大程度上是相互独立分析的,只能揭示细胞的内部运作。每种类型的数据实际上都偏向于识别细胞反应的不同方面,这是研究人员迄今尚未实现的。然而,这种称为ResponseNet的新算法利用了这些偏差并允许进行组合分析。

  在这种组合分析中,两种数据类型都与分子相互作用数据整合到一个连接实验鉴定的蛋白质和基因的图表中。虽然这通常会导致一个非常复杂的图表,有时被戏称为“毛球”,但ResponseNet旨在将毛球减少到最可能的连接各种基因和蛋白质的途径。

  Esti Yeger-Lotem是怀特黑德成员Susan Lindquist和麻省理工学院生物工程系Ernest Fraenkel实验室的博士后研究员,也是Nature Genetics文章的共同作者,他说,通过分析这些可能的途径,系统观察了细胞反应出现了。“这可以更全面地了解细胞反应,并可以揭示药物可能针对的反应的隐藏成分,”她说。

  根据麻省理工学院生物工程系博士后研究员和算法设计者之一Laura Riva的说法,ResponseNet可能对研究人员非常有用。

  “这是解释实验数据的有效方法,因为它可以有效地分析成千上万的节点和交互,”Riva说,他也是该文章的共同作者。 “ResponseNet的输出是一个稀疏的网络,通过中间蛋白质将一些遗传数据与一些转录数据联系起来。生物学家可以查看网络,了解哪些途径受到干扰,并且可以用它来产生可检测的假设。”

  为了证明ResponseNet的能力,Yeger-Lotem从5,500种酵母菌株(酿酒酵母)的筛选中输入数据。这些菌株基于酵母模型,产生大量的蛋白质α-突触核蛋白,从而模拟α的毒性作用 - 帕金森病患者脑细胞中的突触核蛋白积累。

  麻省理工学院生物工程助理教授Ernest Fraenkel表示,α-突触核蛋白数据是该算法的一个很好的测试案例,它可以从现有数据中获得新的见解。

  相关故事新的诊断技术揭示了膀胱癌的关键蛋白质生物标志物MUSC研究人员发现了一类抗癌药物的新机制基因疗法可以恢复先天性遗传性耳聋小鼠的听力“α-突触核蛋白与帕金森病之间的联系是神秘的,”弗兰克尔说。 “我们从酵母模型中获得了很好的数据,但尽管数据丰富,但对于α-突触核蛋白在细胞中的作用知之甚少。”

  使用这些数据,ResponseNet确定了α-突触核蛋白毒性和基本细胞过程之间的几个联系,包括那些用于回收蛋白质并在正常生命周期中引导细胞的过程。

  令人惊讶的是,ResponseNet还将α-突触核蛋白毒性与降低胆固醇的他汀类药物靶向的高度保守途径和免疫抑制药物雷帕霉素靶向的另一途径联系起来。

  为了确认ResponseNet的链接并测试这两种途径如何影响α-突触核蛋白毒性,研究人员将雷帕霉素或他汀类药物洛伐他汀添加到酵母模型培养物中。当研究人员在酵母模型中添加低剂量的雷帕霉素时,药物是对酵母有毒。当加入洛伐他汀时,酵母降低了它们的生长速度,这是酵母病情加重的一个指标。然而,当研究人员加入分子泛醌(也称为辅酶Q10或辅酶Q10)时,其位于下游。他汀类药物网络和可能在α-突触核蛋白酵母中合成不足,泛醌适度抑制α-突触核蛋白毒性。

  所有这些结果都验证了基于ResponseNet网络的假设。

  “ResponseNet提供了大量新信息,”Lindquist说道,他也是霍华德休斯医学研究所的研究员和麻省理工学院的生物学教授。 “我们发现的一些事情提供了加速开发帕金森病新治疗策略的承诺。为了所涉及的患者,让我们希望他们在人脑中保持真实。

  Ernest Fraenkel是麻省理工学院Eugene Bell生物工程助理教授。

  Susan Lindquist的主要隶属关系是怀特黑德生物医学研究所,她的实验室位于该实验室,她的研究工作都在进行。她还是霍华德休斯医学研究所的研究员和麻省理工学院的生物学教授。

  完全引用:“桥接高通量遗传和转录数据显示细胞对α-突触核蛋白毒性的反应”

  Nature Genetics,2009年2月22日在线

  Esti Yeger-Lotem(1,2,8),Laura Riva(1,8),Linhui Julie Su(2)Aaron D Gitler(2,7),Anil G. Cashikar(2,7),Oliver D King(2) ,7),Pavan K Auluck(2,3),Melissa L Geddie(2),Julie S Valastyan(2,4),David R Karger(5),Susan Lindquist(2,6)&欧内斯特·弗兰克尔(1,5)

  麻省理工学院生物工程系,剑桥,马萨诸塞州02139,美国。

  怀特黑德生物医学研究所,剑桥,马萨诸塞州02142,美国。

  病理学和神经病学系,马萨诸塞州综合医院,波士顿,马萨诸塞州02114,和哈佛医学院,波士顿,马萨诸塞州02115,美国。

  麻省理工学院生物系,剑桥,马萨诸塞州02139,美国。

  麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室,剑桥,马萨诸塞州02139,美国。

  霍华德休斯医学研究所,麻省理工学院生物系,剑桥,马萨诸塞州02139,美国。

  现址:美国宾夕法尼亚州费城宾夕法尼亚大学细胞与发育生物学系(ADG),佐治亚州医学院,美国乔治亚州奥古斯塔(AGC)和美国马萨诸塞州沃特敦波士顿生物医学研究所(ODK) )。

  这些作者同等贡献这项工作。

  出处:http://www.wi.mit.edu/